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淺談藥物阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體-以噁拉戈利及手性異構(gòu)體為例

欄目：公司新聞 發(fā)布時(shí)間：2023-08-04
前幾天《痛經(jīng)藥-噁拉戈利相關(guān)雜質(zhì)研究分享》一文中我們提到對于噁拉戈利的原料藥及其對映異構(gòu)體研究中我們發(fā)現(xiàn)噁拉戈利在液相色譜結(jié)果中會(huì)出現(xiàn)雙峰，但是實(shí)際純度其實(shí)很高的問題，我想這個(gè)狀況很多小伙伴肯定都遇到過。
前幾天《痛經(jīng)藥-噁拉戈利相關(guān)雜質(zhì)研究分享》一文中我們提到對于噁拉戈利的原料藥及其對映異構(gòu)體研究中我們發(fā)現(xiàn)噁拉戈利在液相色譜結(jié)果中會(huì)出現(xiàn)雙峰，但是實(shí)際純度其實(shí)很高的問題，我想這個(gè)狀況很多小伙伴肯定都遇到過。尤其是在進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征的過程中，噁拉戈利項(xiàng)目的小伙伴一定有過這樣的困惑，為什么純度很高的產(chǎn)品在進(jìn)行核磁共振波譜的解析時(shí)總是存在眾多的雜峰，為什么DMSO-d6和CD3OD、D2O做的圖譜差異很大，甚至有時(shí)候能在高效液相上跑出來兩個(gè)峰有時(shí)候能跑出來一個(gè)峰。雖然對于原料藥產(chǎn)品因?yàn)橛胸S富的標(biāo)準(zhǔn)資料，一切問題都可以用“數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)一致”這句話一筆帶過，但是對于相關(guān)物質(zhì)研究這個(gè)問題將帶來很大挑戰(zhàn)。

由于缺乏可以對照的標(biāo)準(zhǔn)資料，產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征、定性定量分析更多需要自己完成。對于噁拉戈利項(xiàng)目的相關(guān)分子，雖然在色譜或者核磁共振圖譜中出現(xiàn)了多重峰、復(fù)雜峰的結(jié)果，但是這并不代表產(chǎn)品質(zhì)量有問題，相反，這些結(jié)果是由于化合物本身的化學(xué)性質(zhì)決定的，例如噁拉戈利相關(guān)物質(zhì)的特殊色譜結(jié)果就是因?yàn)樽柁D(zhuǎn)異構(gòu)體的問題導(dǎo)致，本文將帶你詳細(xì)了解什么是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，它在色譜等檢測結(jié)果中會(huì)出現(xiàn)那些現(xiàn)象。


圖1：阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體影響噁拉戈利在不同溶劑中的核磁共振圖譜


阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體也稱位阻光活性異構(gòu)體，是一類含有手性軸的旋光異構(gòu)體。與大部分含不對稱原子所形成的手性化合物不同的是，含手性軸的旋光異構(gòu)體不一定非要化學(xué)條件才可以互相轉(zhuǎn)化，它們的分子受熱具有一定能量后，便有可能形成化學(xué)平衡。相比較于構(gòu)象異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體必須相對穩(wěn)定。根據(jù)Oki的定義，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在某溫度下互相轉(zhuǎn)變的半衰期應(yīng)當(dāng)大于1000s（資料來源：Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1）。

阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體不同于經(jīng)典的新化學(xué)實(shí)體，他只是一個(gè)分子中化學(xué)鍵旋轉(zhuǎn)受阻礙產(chǎn)生的兩個(gè)不同構(gòu)象。由于兩個(gè)異構(gòu)體是可以相互轉(zhuǎn)化但是又有一定的能壘，因此有些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在色譜上是可分離的。因此，噁拉戈利阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體手性HPLC中會(huì)產(chǎn)生雙峰（如圖2）。


圖2：噁拉戈利結(jié)構(gòu)式及τ5化學(xué)鍵旋轉(zhuǎn)示意圖


 對于噁拉戈利由于τ5化學(xué)鍵（圖2紅色箭頭位置）在不同構(gòu)象條件下存在旋轉(zhuǎn)能壘，抑制了兩個(gè)構(gòu)象的相互轉(zhuǎn)化.尤其在使用不同的溶劑條件下化學(xué)鍵旋轉(zhuǎn)能壘有差異，噁拉戈利會(huì)產(chǎn)生不同的峰類型和裂分。

因此如果我們希望對不同阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體分別進(jìn)行研究可以使用醇類溶劑，在該條件下阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體能壘較高可以穩(wěn)定分離（據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道噁拉戈利兩個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化時(shí)間約為17小時(shí)）。相反如果想避免阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的干擾可以使用非質(zhì)子型溶劑降低旋轉(zhuǎn)能壘，使兩個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可以快速轉(zhuǎn)換，從而在色譜結(jié)果中只顯示一個(gè)峰。


圖3：噁拉戈利τ5化學(xué)鍵旋轉(zhuǎn)能壘示意圖

數(shù)據(jù)來源：Molecules 2023, 28, 3861


QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心聯(lián)合廣州研創(chuàng)建立了手性標(biāo)品雜質(zhì)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室結(jié)合兩方各自優(yōu)勢對噁拉戈利手性雜質(zhì)及其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體進(jìn)行全面的研究。使用研創(chuàng)ENANTIOPAKR? Y5色譜柱在乙醇作為洗脫劑條件下對噁拉戈利及噁拉戈利對映異構(gòu)體進(jìn)行了研究。可以看到由于阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，手性純的噁拉戈利原料藥及對映異構(gòu)體均出現(xiàn)雙峰，且四個(gè)峰兩兩不重合，這就是因?yàn)樽柁D(zhuǎn)異構(gòu)體產(chǎn)生的臨時(shí)軸手性導(dǎo)致的，并且如果將以上色譜結(jié)果中的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體進(jìn)行分離，在放置一段時(shí)間后也會(huì)相互轉(zhuǎn)化，該結(jié)果與文獻(xiàn)（Molecules 2023, 28, 3861.）一致。


圖4：噁拉戈利及其對映異構(gòu)體手性測試結(jié)果

數(shù)據(jù)來源：手性標(biāo)品雜質(zhì)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室


阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物活性分子和農(nóng)業(yè)化學(xué)品中，會(huì)帶來新的“手性”，帶來新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。對于藥物研發(fā)，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體手性是一種潛在威脅，會(huì)明顯增加藥物研究和開發(fā)的成本，并拖累藥物開發(fā)計(jì)劃。尤其在分析檢測方面，由于這種特殊的不穩(wěn)定的手性，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在會(huì)對分析測試帶來巨大的“麻煩”。不同于傳統(tǒng)的穩(wěn)定的手性中心，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可能會(huì)通過分子內(nèi)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生變化，這意味著阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的狀態(tài)是與時(shí)間相關(guān)的，不同的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體半衰期可以在幾分鐘到數(shù)年之間大幅波動(dòng)。

雖然當(dāng)前監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體相關(guān)手性并沒有直接的指導(dǎo)方針或者建議，但是隨著藥物研究的深入，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在制藥工業(yè)中變得越來越普遍且非常重要，本文希望通過以QCS標(biāo)準(zhǔn)品研發(fā)中心在噁拉戈利研究中的一個(gè)小小案例，帶給大家了解更多阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的基礎(chǔ)知識(shí)，希望給到大家一定幫助。