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祛痰藥-福多司坦相關(guān)雜質(zhì)研究分享

欄目：行業(yè)資訊 發(fā)布時間：2023-09-21
引言：今天分享一個比較熱門的藥物-福多司坦的相關(guān)雜質(zhì)研究，在此先向提供我們標(biāo)準(zhǔn)和一些研究數(shù)據(jù)的客戶表示感謝。
引言：今天分享一個比較熱門的藥物-福多司坦的相關(guān)雜質(zhì)研究，在此先向提供我們標(biāo)準(zhǔn)和一些研究數(shù)據(jù)的客戶表示感謝。

福多司坦主要是用來治療支氣管哮喘或者是肺氣腫，以及有慢性支氣管炎，或者是支氣管擴(kuò)張肺結(jié)核等疾病的藥物，目前市場上主要以片劑、膠囊和口服液為主。據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前申報企業(yè)基本上都以化藥3類申報，目前已經(jīng)申報企業(yè)（含已經(jīng)拿到批件）約15家。


對于福多司坦相關(guān)項(xiàng)目，QCS品牌可以提供工藝雜志、降解雜質(zhì)等多種產(chǎn)品，目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了福多司坦雜質(zhì)超40個（掃描文末二維碼，查看所有雜質(zhì)列表）。QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心（簡稱：我中心）參照福多司坦原料及片劑相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)公示稿和JP藥典等相關(guān)文獻(xiàn)資料，對福多司坦幾個特異性雜質(zhì)（氧化砜和亞砜雜質(zhì)參見第一部分，DL-蘋果酸加合物雜質(zhì)研究參見第二部分）進(jìn)行了相關(guān)研究。本文將向各位讀者分享我中心的相關(guān)研究資料，本文涉及的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息如圖1：


圖1：福多司坦重點(diǎn)研究雜質(zhì)列表 

數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心


第一部分

福多司坦氧化砜和亞砜雜質(zhì)研究


在福多司坦原料及片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)公示稿信息中，共收錄了四個主要雜質(zhì)并且對每個雜質(zhì)都建立了專一的檢測方法。本文研究中大量參考及應(yīng)用了該表中的相關(guān)檢測條件，對福多司坦氧化雜質(zhì)：福多司坦亞砜雜質(zhì)（RM-F225001）和福多司坦砜雜質(zhì)（RM-F225012 ）的吸收強(qiáng)度差異（差別10倍）進(jìn)行了研究。我中心將亞砜（RM-F225001）和砜（RM-F225012 ）雜質(zhì)對照品分別配置為近似濃度的溶液，在相同色譜條件下對以上兩個產(chǎn)品進(jìn)行液相色譜測試（如圖2）并計(jì)算產(chǎn)品相對校正因子（如圖3），其結(jié)果如下文所示。

圖2：相近濃度相同進(jìn)樣量條件下福多司坦亞砜和砜的液相圖譜

數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心


在圖2中可以看到在相近濃度等量進(jìn)樣（濃度約0.3 mg/mL，進(jìn)樣量10 μl）條件下，福多司坦亞砜和砜兩個雜質(zhì)在210nm波長下吸收強(qiáng)度差異巨大。通過精確計(jì)算濃度值并比較兩個產(chǎn)品的相對吸收強(qiáng)度，可以計(jì)算得到兩個產(chǎn)品的相對校正因子，其計(jì)算結(jié)果如圖3所示：

圖3：福多司坦亞砜和砜雜質(zhì)在210nm波長下的相對校正因子

數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心


根據(jù)福多司坦亞砜和砜雜質(zhì)的相對校正因子計(jì)算可知：等濃度條件下亞砜（RM-F225001）的峰面積是砜（RM-F225012 ）的峰面積的12.6倍。因此在實(shí)際研究過程中，如果需要在同一個色譜結(jié)果中同時產(chǎn)生兩個雜質(zhì)樣品的結(jié)果，需要根據(jù)研究需要調(diào)整樣品濃度以確保兩個雜質(zhì)樣品均具有相對合理的信號強(qiáng)度。基于眾多客戶的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，采用不同方法對兩個雜質(zhì)分別加以控制是更為合理的研究思路。


第二部分

福多司坦DL-蘋果酸加合物雜質(zhì)研究


作為2001年12月就在日本完成首先上市的一款藥物，日本PMDA組織披露的該產(chǎn)品的相關(guān)信息同樣是醫(yī)藥企業(yè)在進(jìn)行質(zhì)量控制過程中需要參考的資料。通過PMDA中IF文件資料可知（圖4），福多司坦口服液中含有的成分包含D?山梨糖醇、DL?蘋果酸、焦糖、苯甲酸鈉、香料、香草醛、乙基香草醛、乙醇、甘油等眾多組分。這些添加劑與原料的相互作用會產(chǎn)生不同的雜質(zhì)組分，例如DL-蘋果酸與福多司坦加合物雜質(zhì)就是雜質(zhì)研究中的重要部分。

圖4：福多司坦IF文件資料

數(shù)據(jù)來源：日本PMDA

譯制：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心


我中心可以提供D-蘋果酸和L-蘋果酸分別與福多司坦加合的雜質(zhì)樣品以供該項(xiàng)目研究，該雜質(zhì)產(chǎn)品（貨號：RM-F225014，RM-F225015)分別對應(yīng)PMDA所發(fā)布的IF文件中的分解生成物G和分解生成物H（如圖5）：

圖5: 福多司坦與DL蘋果酸加合產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式

數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心


我中心借鑒JP方法對福多司坦原料藥與D/L-蘋果酸分別與福多司坦加合的雜質(zhì)進(jìn)行了色譜檢測，以確定以上雜質(zhì)能達(dá)到有效分離，具體的色譜數(shù)據(jù)如圖6：

圖6：福多司坦與DL-蘋果酸反應(yīng)產(chǎn)生降解產(chǎn)物混合進(jìn)樣圖譜

數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心


在混合樣品的進(jìn)樣色譜結(jié)果（圖6）中可以看出，福多司坦原料藥與DL-蘋果酸反應(yīng)產(chǎn)生降解產(chǎn)物之間可以實(shí)現(xiàn)較好的分離，其相對保留時間信息如圖7：


圖7：福多司坦與DL-蘋果酸反應(yīng)產(chǎn)生降解產(chǎn)物混合進(jìn)樣數(shù)據(jù)匯總

數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心


最后再分享一些福多司坦與DL-蘋果酸加合雜質(zhì)相關(guān)性研究的資料，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果來源于高溫試驗(yàn)下誘導(dǎo)福多司坦產(chǎn)生DL-蘋果酸加合雜質(zhì)試驗(yàn)。在該實(shí)驗(yàn)中研究人員開展了60℃溫度條件下的強(qiáng)制降解研究過程。在該過程中通過改變DL-蘋果酸的添加量，以體系pH為指標(biāo)，考察了DL-蘋果酸的用量與DL-蘋果酸加合雜質(zhì)含量的關(guān)系。研究DL-蘋果酸的用量與目標(biāo)雜質(zhì)（RM-F225014&RM-F225015，表格中紅色標(biāo)記）含量呈正相關(guān)，隨著DL-蘋果酸用量的增加目標(biāo)雜質(zhì)含量同時升高，具體數(shù)據(jù)匯總?cè)鐖D8：

圖8：不同pH條件下福多司坦DL-蘋果酸加合雜質(zhì)時間相關(guān)性


總結(jié)



對于福多司坦藥物雜質(zhì)的研究，本文主要向各位讀者展示了我中心關(guān)于氧化砜和亞砜雜質(zhì)的相對校正因子資料以及對福多司坦DL-蘋果酸加合物雜質(zhì)相關(guān)信息的介紹，希望對大家的研究有所幫助。最后再次感謝客戶提供的蘋果酸加成產(chǎn)物的細(xì)致研究，希望能對正在研發(fā)該品種的客戶可以一些參考和幫助。