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對(duì)映體在藥物研發(fā)中的重要性

欄目：行業(yè)資訊 發(fā)布時(shí)間：2024-01-17
在化學(xué)中，一個(gè)對(duì)映體，也稱(chēng)為光學(xué)異構(gòu)體、反體或光學(xué)反體--是兩個(gè)立體異構(gòu)體中的一個(gè)，是彼此的鏡像，是不可疊加的（不完全相同），就像人的左手和右手是彼此的鏡像，不能僅僅通過(guò)調(diào)整方向出現(xiàn)相同。


對(duì)映體

在化學(xué)中，一個(gè)對(duì)映體，也稱(chēng)為光學(xué)異構(gòu)體、反體或光學(xué)反體--是兩個(gè)立體異構(gòu)體中的一個(gè)，是彼此的鏡像，是不可疊加的（不完全相同），就像人的左手和右手是彼此的鏡像，不能僅僅通過(guò)調(diào)整方向出現(xiàn)相同。




對(duì)映選擇性

對(duì)映選擇性(enantioselectivity)是指反應(yīng)優(yōu)先生成一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中的某一種，或者是反應(yīng)優(yōu)先消耗對(duì)映異構(gòu)體反應(yīng)物(外消旋體)中某一對(duì)映體。



對(duì)映體過(guò)量

在立體化學(xué)中，對(duì)映體過(guò)量（ee）是一種用于手性物質(zhì)的純度測(cè)量。它反映了一個(gè)樣品中一個(gè)對(duì)映體的含量高于另一個(gè)對(duì)映體的程度。外消旋體混合物的ee值為0%，而一個(gè)完全純凈的對(duì)映體的ee值為100%。
對(duì)映體過(guò)量被定義為每個(gè)對(duì)映體的摩爾分?jǐn)?shù)之間的絕對(duì)差異。
一個(gè)樣品中一個(gè)對(duì)映體含量為70%，另一個(gè)為30%，其e值為40%（70%-30%）。

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對(duì)映體藥物

對(duì)映體藥物是以一種特定的對(duì)映體形式提供的藥品。

大多數(shù)生物分子（蛋白質(zhì)、糖類(lèi)等）只以許多手性形式中的一種存在，因此手性藥物分子的不同對(duì)映體與目標(biāo)受體的結(jié)合方式不同（或根本沒(méi)有）。

一種藥物的一個(gè)對(duì)映體可能具有預(yù)期的有益效果，而另一個(gè)對(duì)映體則可能引起嚴(yán)重的、不希望出現(xiàn)的副作用，有時(shí)甚至是有益但完全不同的效果。

工業(yè)化學(xué)工藝的進(jìn)步使制藥商能夠通過(guò)專(zhuān)門(mén)制造所需的對(duì)映體或通過(guò)解析外消旋混合物，將原本以外消旋混合物形式銷(xiāo)售的藥物轉(zhuǎn)化為單獨(dú)的對(duì)映體，這是經(jīng)濟(jì)的。在個(gè)案的基礎(chǔ)上，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）允許某些藥物的單一對(duì)映體以不同于外消旋混合物的名稱(chēng)進(jìn)行銷(xiāo)售。此外，美國(guó)專(zhuān)利局也根據(jù)具體情況，為某些藥物的單一對(duì)映體授予專(zhuān)利。上市批準(zhǔn)（安全性和有效性）和專(zhuān)利權(quán)（專(zhuān)利權(quán)）的監(jiān)管審查是獨(dú)立的，而且每個(gè)國(guó)家都不一樣。

對(duì)映體藥物的重要性

選擇性是有機(jī)合成的一個(gè)非常重要的部分。
在有關(guān)合成的科學(xué)論文中，選擇性經(jīng)常與百分比產(chǎn)量和其他反應(yīng)條件一起列在數(shù)據(jù)表中。雖然選擇性在科學(xué)文獻(xiàn)中被認(rèn)為是很重要的，但在藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中有效實(shí)施選擇性一直是個(gè)挑戰(zhàn)。
藥品選擇性的一個(gè)主要問(wèn)題是，很大比例的藥物合成在本質(zhì)上不是選擇性的反應(yīng)，外消旋混合物作為產(chǎn)品形成。將外消旋體混合物分離成各自的對(duì)映體需要額外的時(shí)間、金錢(qián)和能源。
分離對(duì)映體的一種方法是通過(guò)化學(xué)方法將它們轉(zhuǎn)化為可以分離的物種：非對(duì)映體。與對(duì)映體不同，非對(duì)映體具有完全不同的物理特性--沸點(diǎn)、熔點(diǎn)、核磁共振位移、溶解度--它們可以通過(guò)常規(guī)手段，如色譜法或重結(jié)晶法進(jìn)行分離。這在合成過(guò)程中是一個(gè)完整的額外步驟，從生產(chǎn)的角度看是不可取的。
因此，在效果較差的對(duì)映體是良性的情況下，一些藥品被合成并以對(duì)映體的外消旋混合物的形式銷(xiāo)售。
然而，通過(guò)識(shí)別和特異性純化能有效結(jié)合到體內(nèi)各自結(jié)合部位的對(duì)映體，就需要更少的藥物來(lái)達(dá)到預(yù)期效果。
隨著手性技術(shù)的改進(jìn)，豐富的對(duì)映體選擇性色譜方法已可用于分析、制備和工業(yè)規(guī)模的藥物對(duì)映體的分離。

對(duì)映體藥物的標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)FDA的規(guī)定，手性藥物的立體異構(gòu)體組成應(yīng)該是已知的，其效果應(yīng)該從藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床角度得到充分的描述。

為了描述對(duì)映純藥的不同立體異構(gòu)體，我們敦促制造商在開(kāi)發(fā)階段的早期開(kāi)發(fā)體內(nèi)單個(gè)對(duì)映體的定量檢測(cè)方法。

理想的情況是，異構(gòu)體的主要藥理活性應(yīng)在動(dòng)物的體外系統(tǒng)中進(jìn)行比較。在毒性發(fā)現(xiàn)超出藥物藥理作用的自然延伸的情況下，必須完成對(duì)有關(guān)的個(gè)別異構(gòu)體的毒理學(xué)評(píng)估。