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手性純度的制劑對(duì)于藥物療效的影響，你知道嗎？

欄目：行業(yè)資訊 發(fā)布時(shí)間：2024-04-11
手性分子的兩個(gè)對(duì)映體中，各對(duì)映體都把平面偏振光旋轉(zhuǎn)到一定的角度，其數(shù)值相同但方向相反，這種性質(zhì)稱(chēng)為光學(xué)活性。


光學(xué)活性

手性分子的兩個(gè)對(duì)映體中，各對(duì)映體都把平面偏振光旋轉(zhuǎn)到一定的角度，其數(shù)值相同但方向相反，這種性質(zhì)稱(chēng)為光學(xué)活性。



ee值

化合物樣品的對(duì)映體組成可用術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體過(guò)量(enantiomeric excess)”或“e.e.％”來(lái)描述。它表 示一個(gè)對(duì)映體對(duì)另一個(gè)對(duì)映體的過(guò)量，通常用百分?jǐn)?shù)表示。
對(duì)映體過(guò)剩率，常用ee表示，即enantiomeric excess的縮寫(xiě)。定義為在對(duì)映體混合物中一個(gè)異構(gòu)體 a 比另一個(gè)異構(gòu)體 b 多出來(lái)的量占總量的百分?jǐn)?shù)。對(duì)映體過(guò)剩率用來(lái)表示一種手性化合物的光學(xué)純度。ee值越高，光學(xué)純度也越高。
[R]+[S]=1，所以公式簡(jiǎn)化后就是[R]-[S]



de/dr值

dr非對(duì)映體過(guò)量比（diastereomericratio），指的是一組非對(duì)映體對(duì)另外一組非對(duì)映體的比值。
非對(duì)映體過(guò)剩率（diastereomeric excess，縮寫(xiě)為de%），通常用來(lái)表征兩個(gè)以上手性中心時(shí)的光學(xué)純度。例如兩個(gè)手性中心的，有四個(gè)非對(duì)映體：（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)，兩兩為一組。可以把（R,R）和（R,S）看作一組，（S,S）和（S,R）看做一組，這樣兩組之間就有一個(gè)de值。如果前面那組占80%，后面組占20%，則dr值為4:1，de值為（80%-20%）/(80%+20%)=60%。
當(dāng)然也可以把：（R,R）和（S,R）看做一組，（R,S），（S,S）看作一組。情況和前面類(lèi)似。但是不能把（R,R）和（S,S），（S,R）和（R,S）看作一組。因?yàn)樗鼈兪菍?duì)映體。
化合物含有2個(gè)手性碳原子，在GC或HPLC測(cè)定的時(shí)候，采用手性柱，可以得到4個(gè)同分異構(gòu)體峰，可以利用峰面積直接求de值及ee值（對(duì)映體過(guò)量值）。



藥物雜質(zhì)

藥物雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵，因?yàn)樗幤分械碾s質(zhì)可能降低藥物的療效，甚至對(duì)人體健康產(chǎn)生危害。

因此，對(duì)來(lái)源于原材料、藥品貯藏與運(yùn)輸過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，要進(jìn)行科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治雠c研究，特別注意對(duì)臨床有毒理作用的雜質(zhì)進(jìn)行控制，如對(duì)可能引起基因毒性雜質(zhì)的量必須控制到 1×10-6水平。

在雜質(zhì)研究中，使用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行檢測(cè)是科學(xué)有效的方法。

《英國(guó)藥典》和《歐洲藥典》中95%以上的品種項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)采用了雜質(zhì)對(duì)照品，《美國(guó)藥典》也占到 80%以上。

《美國(guó)藥典》中目前所公布的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（包括雜質(zhì)對(duì)照品）就有2600多種，有一整套的研制、測(cè)試方法，測(cè)試手段齊全（運(yùn)用多種光譜、色譜手段進(jìn)行純度等的測(cè)定），故《美國(guó)藥典》對(duì)照品的質(zhì)量已獲得大多數(shù)國(guó)家的認(rèn)可?！队?guó)藥典》對(duì)照品等也具有較高的質(zhì)量要求。

在國(guó)內(nèi)，藥物對(duì)照品的研究近年來(lái)有發(fā)展的趨勢(shì)，但對(duì)雜質(zhì)對(duì)照品的研究還不夠完善，有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)中更多地使用主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢測(cè)。所以，雜質(zhì)對(duì)照品的標(biāo)準(zhǔn)建立在我國(guó)顯得更為迫切。雜質(zhì)對(duì)照品可幫助確定雜質(zhì)的合理限度，對(duì)藥品檢驗(yàn)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立將會(huì)起著極大的促進(jìn)作用。




高手性純度制劑的重要性

比如說(shuō)麻黃堿，在臨床上(-)-麻黃堿具有收縮血管、松馳支氣管平滑肌、興奮中樞的作用，活性強(qiáng)。而(+)-偽麻黃堿則只具有升壓、利尿作用，且活性較弱。比如說(shuō)，近年，被農(nóng)業(yè)部禁用的四個(gè)沙星類(lèi)藥物中的氧氟沙星，其就有左旋氧氟沙星，即S-(-)-氧氟沙星；也有右旋氧氟沙星，即R-(+)-氧氟沙星。而在抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性（氧氟沙星的抗菌作用靶點(diǎn)）這一關(guān)鍵指標(biāo)上，左旋氧氟沙星的活性是右旋氧氟沙星的9.3倍，是普通氧氟沙星消旋體的1.3倍。也就是說(shuō)在抗菌活性方面，左旋氧氟沙星的活性是右旋氧氟沙星的8-128倍。

而且，動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的生物大分子多為手性分子，由于其對(duì)對(duì)映體的識(shí)別、結(jié)合和處置不同，造成手性藥物對(duì)映體的吸收速率、血漿蛋白結(jié)合程度、分布狀態(tài)、運(yùn)載蛋白結(jié)合特異性、藥物代謝酶生物轉(zhuǎn)化方式和速率、以及排泄方式及速率等均有不同程度的區(qū)別。

因此，在新藥開(kāi)發(fā)和制劑研發(fā)的時(shí)候，我們通常講藥物的純度，它不僅僅是含量高！首先應(yīng)該是確定高活性的藥物分子構(gòu)型，從而對(duì)其進(jìn)行有效的控制，從而得到構(gòu)型相對(duì)單一的高活性藥物或單一高活性成分含量最高的藥物。其次才是制劑的研發(fā)和有效藥品的生產(chǎn)。