上海交通大學(xué)張萬斌教授團隊JACS：釕催化α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的不對稱氫化反應(yīng)

欄目：行業(yè)資訊發(fā)布時間：2024-10-03

手性β-取代γ-內(nèi)酰胺是廣泛存在于天然產(chǎn)物和手性藥物中的骨架，例如抗炎藥咯利普蘭、抗癲癇藥布瓦西坦和Seletracetam等（圖1a，上）。它們還易于轉(zhuǎn)化為其他手性藥物或生物活性手性分子，例如普瑞巴林、α-2-腎上腺素受體拮抗劑和達菲那新等（圖1a，下）。

手性β-取代γ-內(nèi)酰胺是廣泛存在于天然產(chǎn)物和手性藥物中的骨架，例如抗炎藥咯利普蘭、抗癲癇藥布瓦西坦和Seletracetam等（圖1a，上）。它們還易于轉(zhuǎn)化為其他手性藥物或生物活性手性分子，例如普瑞巴林、α-2-腎上腺素受體拮抗劑和達菲那新等（圖1a，下）。因此，科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了多種不對稱構(gòu)建這類手性骨架的途徑（圖1b）。雖然這些策略實現(xiàn)了手性β-取代γ-內(nèi)酰胺的實驗室規(guī)模高效合成，但開發(fā)這類手性骨架（例如布瓦西坦）的高效不對稱催化工業(yè)化制備方法仍然是一個挑戰(zhàn)性的課題。

圖1. 手性β-取代γ-內(nèi)酰胺及其合成路徑

上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組長期致力于不對稱催化氫化反應(yīng)的研究，發(fā)展了一系列手性Ru、Rh、Ni和Co等金屬催化的高效不對稱氫化反應(yīng)（近三年代表性成果有：Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; Nat. Chem. 2022, 14, 920; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21176; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990; Adv. Sci. 2024, 2400621; Nat. Commun. 2024, 15, 5482等）。近日，他們利用自主知識產(chǎn)權(quán)的RuPHOX-Ru催化劑，實現(xiàn)了α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的高效不對稱氫化，該方法為幾種手性藥物和生物活性分子的不對稱催化合成提供了一條簡單實用的途徑，特別是和奧銳特藥業(yè)合作實現(xiàn)了150公斤規(guī)模（2000升反應(yīng)釜）布瓦西坦（Brivaracetam）的不對稱催化工業(yè)化生產(chǎn)（圖2），對反應(yīng)機理進行詳細研究表明了連有PPh₃的陽離子型Ru-H配合物是真正的活性催化物種。

圖2. 釕催化α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的不對稱氫化

作者對氫化反應(yīng)的催化體系考察后發(fā)現(xiàn)催化體系中PPh₃的量對反應(yīng)活性及立體選擇性有很大的影響。帶有不同N-保護基的底物均提供了良好的結(jié)果，其中p-甲氧基苯基N-保護基（PMP）提供了最佳結(jié)果，以>99%的轉(zhuǎn)化率和97%的ee獲得氫化產(chǎn)物。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺1的底物適用性進行了考察（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)具有很好的底物適用性，不管是芳香族底物還是脂肪族底物，均以最高達99%的收率及>99%的對映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物。遺憾的是，該體系并不能很好的適用于α,β-不飽和δ-內(nèi)酰胺和α,β-不飽和四取代γ-內(nèi)酰胺。

圖3. 底物拓展

進一步地，他們發(fā)現(xiàn)該方法可以用于幾類藥物如咯利普蘭、α-2-腎上腺素受體拮抗劑和普瑞巴林的合成中（圖4）。特別需要指出的是，在較低催化劑用量（3000 S/C）下以>99%的收率和>99:1的非對映選擇性成功實現(xiàn)了150公斤級布瓦西坦關(guān)鍵中間體的不對稱催化合成，表明了該方法的實際應(yīng)用性。

圖4. 催化效率及合成應(yīng)用研究

為了深入理解反應(yīng)歷程，作者進行了詳細的控制實驗（圖5）。氘代實驗表明產(chǎn)物β位上H原子的氫源是H₂，且在氫化反應(yīng)中存在非常緩慢的轉(zhuǎn)移氫化過程。在對上述氘代實驗的反應(yīng)速率也進行了測定后，作者發(fā)現(xiàn)催化循環(huán)中的決速步不在涉及H₂的過程，而是在溶劑參與的質(zhì)子化步驟。為了探索真正的活性催化物種，作者在不同反應(yīng)階段進行了³¹P NMR分析，結(jié)果表明，配有PPh₃的Ru-H物種可能是反應(yīng)中的活性催化物種。在對不同催化體系的休眠期研究表明，中性催化劑有明顯的初始休眠期，而陽離子型沒有。作者認為該反應(yīng)的初始休眠期是由于RuPHOX-Ru催化劑在氫化開始之前轉(zhuǎn)化為活性陽離子Ru-H物種的過程。

圖5. 控制實驗

為了闡明反應(yīng)的發(fā)生過程，他們借助了DFT計算（圖6a），結(jié)果表明活性陽離子Ru-H物種的遷移插入應(yīng)該是立體控制步驟，氧雜-π-烯丙基-Ru絡(luò)合物的質(zhì)子化步驟是速率決定步驟，這也與KIE實驗的結(jié)果一致。他們還使用EDA（能量分解分析）來分析立體控制步驟中TS-1R和TS-1S的次級相互作用（圖6b），結(jié)果表明PPh₃和RuPHOX的叔丁基與底物的色散力具有一定穩(wěn)定過渡態(tài)的作用，從而有效地提高了反應(yīng)活性。

圖6. 計算研究

綜上，張萬斌教授團隊開發(fā)了一種高效的RuPHOX-Ru催化的α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的不對稱氫化反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率和對映選擇性（高達99%產(chǎn)率和99% ee）得到相應(yīng)的手性β-取代γ-內(nèi)酰胺?；谠敿毜目刂茖嶒灪陀嬎阊芯浚沂玖诉B有PPh₃的陽離子Ru絡(luò)合物是活性催化物種，PPh₃對高效催化行為至關(guān)重要。該方法實現(xiàn)了150公斤級的不對稱催化合成布瓦西坦的產(chǎn)業(yè)化，而且為合成同類骨架的手性藥物和生物活性分子提供了一條簡單實用的途徑。上述研究成果近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士生丁正東為論文的第一作者，化學(xué)化工學(xué)院張萬斌教授為論文的通訊作者。

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